G1-1 天然変性領域の構造アンサンブル解析とアミノ酸変異等の影響解析

独自のツールで、天然変性領域の構造アンサンブル解析、アミノ酸変異、翻訳後修飾等の影響解析を支援

[1] 支援担当者

[2] 支援技術の概要

• 水中の全原子分子動力学（MD）シミュレーションによる動的挙動の詳細な解析
• LDA-ITER (Liner Discriminant Analysis with Iteration) 解析による、複数のMDデータの同時解析、MDデータの違いを生み出している要因残基の同定
• 拡張サンプリング法（ALSD法）による天然変性領域の構造アンサンブルの取得とアンサンブルの特徴解析
• タンパク質-DNA相互作用解析とDNA配列に依存した構造特性の解析

[3] 支援技術の利用例

• アミノ酸変異や翻訳後修飾の動的挙動への影響解析
• リガンドありなしでの動的挙動の解析及びリガンド結合、乖離のパスウェイ解析
• 複数のMD結果から動的挙動の違いを生み出している残基の推定
• 天然変性領域の構造アンサンブル特徴解析
• 転写因子のアミノ酸置換とDNA結合能変化の解析
• タンパク質複合体のモデリングと動的解析

[4] 支援担当者の研究概要

分子シミュレーション、分子モデリング、生化学実験を通して、分子の機能発現メカニズムを調べている。特に、アミノ酸置換やエピジェネティクな変化が、分子構造の動特性に与える影響や分子間相互作用に与える影響を中心に研究を展開している。
　そのため、新たな分子シミュレーション方法の開発やシミュレーションデータの解析方法を開発し、支援に供している。本事業でも活用する、我々が開発した Adaptive Lambda Square Dynamics (ALSD）法を用いて、天然変性領域のような特定の安定構造を取らない分子の構造アンサンブルを取得し、そのアンサンブルの特徴解析から、分子の構造多様性や複合体形成時の構造を探っている（上図参照）。
　また、異なる条件で実行されたMDデータの違いを解析できる反復 Linear Discriminant Analysis (LDA-ITER)法を用いて、変異などによる動特性への影響を調べている。この解析方法は、アミノ酸変異やリガンド有り無しなどの条件の異なるMDシミュレーション結果から、条件の違いに起因する違いを見つける方法である（下図）。タンパク質など生体高分子の構造揺らぎは、一般的に異方性が高い。そのため、良く用いられているPCA法では、条件の違いによる差異が分子本来の構造揺らぎに隠されがちである。この方法では、条件の同じMDデータ間の差異を最小化し、条件の異なるMDデータ間の差異を最大化するようにデータを見る（射影する）ことによって、条件の違いに起因する変化を見つけ出すことができる。同時に、その変化の要因となった残基を同定することができる。