F8-1 心血管安全性評価を通じた創薬支援

hERG試験やヒトiPS心筋を利用したin vitro評価から非げっ歯類を利用したin vivo QT延長試験まで心血管安全性評価を総合的に実施する。

[1] 支援担当者

[2] 支援技術の概要

心臓に対する毒性は医薬品の開発中止理由として最も大きな割合を占めており、開発候補化合物の心臓に対する安全性をより早期に、より正確に評価することは、創薬研究において最も重要な事項の一つである。そのために我々は、外部研究者から提供された医薬品候補化合物に対して心臓に対する安全性を評価するためのin vitroおよびin vivo安全性薬理試験を実施する。

In vitro試験としては、hERG試験およびヒトiPS細胞由来心筋細胞を利用した薬理試験を通じて医薬品候補化合物の催不整脈性を評価するとともに、独自の実験系を利用して心臓の左室機能を障害するような毒性の評価を実施する。In vivo試験としては、げっ歯類だけでなく臨床試験を実施するために必要な非げっ歯類を利用して、ホルター心電図を用いた覚醒条件でのQT時間延長作用や麻酔下での薬理試験等を通じて循環器系に対する安全性を評価する。

我々の支援を通じて循環器系に対する安全性が担保されることによって、アカデミアで開発された医薬品候補化合物の臨床への橋渡しや製薬企業等への導出が促進されるものと確信している。

[3] 支援技術の利用例

• 化合物の絞り込み
  スクリーニングを通じて得られたヒット化合物の中からシード化合物を絞り込む際やリード化合物の最適化を行う際、我々がin vitroでの薬理試験を実施することで、より循環器系に対する安全性の高い化合物を選別することが可能になる。


• 循環器系に対する安全性評価
  化合物の最適化を終えてモデル動物に対する薬効が確認された後、臨床試験を実施する前の安全性評価に我々の技術を利用することで、循環器系に対する安全性を様々な角度から評価することが可能である。特に、hERG阻害作用が認められる化合物やげっ歯類を用いた試験で循環器系への影響が認められた化合物のように、循環器系に対する安全性が疑わしい化合物については、ヒトに近い薬理反応を示す非げっ歯類モデルを利用することで「拾い上げる」ことができる可能性がある。


• 心疾患治療薬スクリーニング
  我々のヒトiPS細胞由来心筋細胞を利用した独自の実験系は、例えば心不全や不整脈といった心筋細胞の異常が原因となる疾患に対する新規治療薬のスクリーニングや薬理作用評価にも利用することが可能である。

[4] 支援担当者の研究概要

• ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた創薬研究（内藤）
  遺伝子改変や特殊培養系開発を通じてヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた心疾患モデルを複数作成し、製薬企業との共同研究等を通じて心疾患に対する新規治療薬開発研究を実施している。


• 超小型ミニブタの開発・応用
  「ブタ」の実験モデル動物への応用研究を進め、成豚でも体重10kg程度の世界最小サイズの超小型ミニブタ（登録名：マイクロミニピッグ）の開発に成功した。慢性心不全、QT延長症候群、薬物代謝・動態など、様々な分野の研究への応用に向けたマイクロミニピッグの特徴づけを行っている。その他、薬物誘発致死性不整脈の予知システムの開発、拡張不全型心不全の治療戦略の開発、心肺蘇生時の心血行動態・病態薬理の解明研究などを実施している。