G8-1 インシリコスクリーニング及びFMO法による相互作用解析

創薬や生命機能解明を目指した化合物のインシリコスクリーニング、及びFMO法による相互作用解析

[1] 支援担当者

[2] 支援技術の概要

• PALLAS, MUSESによるタンパク質‐リガンド間ドッキングに基づいたインシリコスクリーニング支援
• LAILAPSによるリガンド情報に基づいた多面的な類似構造検索及び機械学習予測

• 有望なヒット化合物の活性、及びADMET（体内動態・毒性）プロファイルを改善するための設計支援
• FMO計算による結晶構造の相互作用解析
• FMO計算による結晶構造の精密化

[3] 支援技術の利用例

以下を代表例とする25個を超えるターゲットに対するインシリコスクリーニングとヒットした化合物の最適化設計

• HCK（急性骨髄性白血病、前臨床段階）
• AdipoR（糖尿病、特許取得段階）
• ALK2（希少疾患FOP、特許取得段階）
• DOCK1/2（がん、自己免疫疾患、特許取得段階）

以下を代表例とするFMO計算による活性予測、及び1500を超える複合体の相互作用解析

• エストロゲン受容体リガンドの定量的な活性予測
• Pim1阻害剤のFMO+MM-PBSAによる定量的な活性予測
• レニン阻害剤の定量的な活性予測

[4] 支援担当者の研究概要

理化学研究所の本間研究室では、2007年からターゲットタンパク研究プログラム、創薬等PFなどのプロジェクトにおいて、実用的なインシリコスクリーニング手法の開発と、開発した技術を応用した創薬研究を行っている。
開発している技術の特徴としては、PDBにあるタンパク質構造データとChEMBL等のリガンドの構造活性相関データに基づいて、シミュレーションとインフォマティクスの両面を活用した実用的なものであり、ドッキング条件の半自動最適化システムPALLAS, 相互作用記述子による機械学習予測システムMUSES, 多面的なリガンド検索システムLAILAPSなどがある。
25を越えるターゲットに対してインシリコスクリーニングを実施しており、創薬シードやツール化合物を発見した。その中でいくつかの有望な創薬シードに関しては、特許取得段階や前臨床段階まで化合物を最適化することに成功している。
今回の創薬等LSでは、上記のインシリコスクリーニングの基盤に加えて、タンパク質のような大きな系の量子化学計算を可能にするフラグメント分子軌道法（FMO法）を創薬に活用する基盤の構築を進めている。すでに実用化しているFMO法による相互作用解析に加えて、FMO-PBSAなどの新規な結合親和性予測手法の開発や、世界初のタンパク質の量子化学計算値データベース（FMOデータベース）の公開を行った。