A3-1 ゲノム・発現量・タンパク質情報をつなぐ変異の遺伝子機能変化への影響推定

ゲノム情報解析、発現量解析、構造モデリング、タンパク質相互作用解析、MDシミュレーションを中心とした情報解析全般

[1] 支援担当者

[2] 支援技術の概要

• ゲノム変異をタンパク質立体構造上にマップすることで、変異のタンパク質機能への影響を推定。
• 構造情報がない場合は、ホモロジーモデリングで構造情報を補う。
• 機能部位情報が十分にない場合は、リガンド-タンパク質の結合部位の予測やシミュレーションを行い、機能部位を推定する。
• 遺伝子の共発現情報をもとに、相互作用しているタンパク質のパートナー予測も行う。

[3] 支援技術の利用例

• 変異の構造上へのマッピング
  　Nishi et al, Protein Sci., 2016
  　Tadaka et al, NAR, 2018
• ホモロジーモデリング
  　Tsugita et al, Cell Rep., 2017
• リガンド-タンパク質相互作用面への影響評価
• シミュレーションによる機能変化の評価
  　Kondo et al, J. Phys. Chem, B, 2018
• 粗視化シュミレーションによる膜結合部位の予測
  　Fijiwara et al, Sci Rep., 2016
• 遺伝子共発現DB利用支援
  　Adachi et al, Genome Res, 2015

[4] 支援担当者の研究概要

私たちは一貫して「機能未知の遺伝子の機能を明らかにする」ことを目指した研究を行ってきた。機能と言っても、遺伝子1つで決まる分子機能と相互作用ネットワーク上の位置という文脈で決まる細胞機能があるが、最初は、遺伝子産物であるタンパク質の立体構造から機能を明らかにする研究を行ってきた。その後、遺伝子の共発現とタンパク質複合体の構造予測から、細胞機能を明らかにする研究へと発展させてきた。その過程で「実際に生命科学研究を行っている研究者に役に立つ」ことをコンセプトに、数多くのWebデータベースの開発を行っているが、そのいずれもが年間10万から60万程度のアクセスを獲得し、世界的にもプレゼンスのあるデータベースをとなっている。

　分子機能に関しては、立体構造と機能の関係を系統的に解析し、立体構造の対称性と機能の関係、リン酸結合パターンの俯瞰的な描像と網羅的な構造モチーフの同定、分子表面の類似性による機能部位の予測、DNA結合部位の予測など多様な手法を開発、細胞機能に関しては、タンパク質複合体構造の予測、多次元共発現指標など独自の手法による遺伝子共発現データベースの構築など、情報科学的にも独創的な手法で、実用的な手法の開発を行ってきた。

　最近は、東北メディカル・メガバンクプロジェクトに参画し、ゲノムの多様性を明らかにするとともに、ゲノムの変異とタンパク質立体構造と血中代謝物の関係の解析を行うなど、変異の意味を見いだすことが困難な低頻度変異に対して、タンパク質の立体構造情報を活用した第一原理的な変異のアノテーション手法の開発を目指している。