E6-7 効率的で汎用性の高い合成法によるマクロライド及び多環性炭素骨格の合成・提供

マクロライド系化合物・窒素/酸素を含む多環性骨格・特異な官能基配置を有する構造単位の合成・変換反応の実施/提案

[1]支援担当者

[2] 支援技術の概要

• 効率的で汎用性の高い合成ルートによるマクロライド型化合物の合成、及び変換：歪みのかかった12員環マクロライド構造（下図のB、Dなど）の構築は，通常の方法（山口法や椎名法など）ではしばしば困難に遭遇することがある。そのようなマクロラクトン構造であっても，それぞれの化学構造の特徴に着目して環化前駆体をデザインすることで高収率の変換が可能となる。我々は、Bのような二重結合系を持つα,β-不飽和12員環マクロライドの前駆体としてα-セレノカルボン酸Aを設定することで、またDのようなβ-ケトマクロロラクトンの前駆体としてジオキシノンCを設定することで円滑なマクロラクトン化を実現している。目的とするマクロラクトンの構造に応じた様々な方法論を提案するとともに、実施することが可能である。



• 窒素及び酸素を含む多環性骨格の合成・提供：様々な生理活性を持つインドールジテルペン類やアミクマシン類など、各種の含窒素多環性有機化合物の合成を実施しており、様々なアルカロイドの合成法の提案や各種標品の提供が可能である。



• 特異性の高い官能基配置を有する構造単位の調製・提供：ピロロオキサジン単位を内包する各種ヘテロ環化合物（Eなど），γ-ヒドロキシエノン構造を含む多環式化合物（Fなど），THF環内包型12員環マクロライド（Gなど），モルホリン型アミノ酸誘導体（Hなど）のような特殊な化学構造と官能基配置を有する構造単位の合成を実施しており、ごれらの合成法の提案や各種標品の提供が可能である。

[3] 支援技術の利用例

• 歪みのかかったマクロラクトン環の合成法：定法では困難であった化合物Iのマクロラクトン化はIを加熱するだけで円滑に進行しJを与えた（アシルケテン中間体を経る）。
  
  
  
• 酸素原子を含む四置換不斉炭素の構築法：β,γ-不飽和ケトン構造を有するKのα-位をフェニルセレネニル化した後，過酸化水素で処理すると，生成したアリルセレノキシド中間体の転位反応と加水分解が起こり，γ-ヒドロキシ-α,β-不飽和ケトン構造を有するLをワンポットで与えた。

[4] 支援担当者の研究概要

特異な化学構造と顕著な生物活性を有する天然有機化合物の効率的な全合成ルートの開拓と構造活性相関について研究を進めている。これまでにpaspalinine（痙攣作用）をはじめとする数種の生物活性インドールジテルペン類やdelitschiapyrone A（細胞毒性）などの多環式天然物の全合成を実現した。前者においては、隣接する四級炭素構造の高立体選択的構築法とγ-ヒドロキシエノン構造の汎用的構築法を開発した。後者においては、予想生合成ルートに立脚したDiels-Alder反応による左右フラグメントの連結とα-ケトール転位および分子内ヘミアセタール化を水溶媒中で一挙に進行させることに成功し、市販原料からわずか７工程、通算収率32%の効率的全合成を達成した。 現在は、主な合成標的として、sinensilactam A（Smad3リン酸化阻害活性）、actinoallolide A（抗トリパノソーマ活性）とamycolamicin（抗菌活性）の全合成に取り組んでおり，sinensilactam Aについては生合成ルートに立脚した短工程での四環性縮環構造構築法の開拓、actinoallolide Aについては歪みのかかったTHF環内包型12員環マクロライド構造の構築法の開発、amycolamicinについては二種類の新規単糖の合成法および各構造ユニットの効率的連結法の開発を実現して、効率的な全合成を達成する。